Головна Головна -> Підручники -> Підручник Фармакологія (Конспект лекцій) скачати онлайн-> 1.3.1. Засоби, що пригнічують функцію центральної нервової системи.

1.3.1. Засоби, що пригнічують функцію центральної нервової системи.



1.3.1.1. ЗАСОБИ ДЛЯ НАРКОЗУ.
Засоби для наркозу — це лікарські речовини органічної та неорганічної природи, які при взаємодії з нервовими клітинами мозку викликають стан наркозу. Наркоз (грец. narke — присипляти, заціпеніти), або загальна анестезія (грец. а, an — негативна частка; aisthesis — відчуття) — це оборотне, тимчасове гальмування функцій центральної нервової системи (ЦНС), яке виявляється відсутністю свідомості, втратою больової та інших видів чутливості, зниженням рефлекторної збудливості і розслабленням скелетних м’язів за збереження життєво важливих функцій — дихання і кровообігу.
Історія сучасного хірургічного наркозу починається з 16 жовтня 1846 р. У цей день за пропозицією Мортона (зубний лікар) і Джексона (хімік) відомий хірург професор Уоррен у присутності великої кількості студентів та лікарів Масачусетського головного госпіталю (США) провів хірургічну операцію видалення пухлини з використанням ефіру як засобу для наркозу.
Результати цієї успішної демонстрації після короткого періоду сумнівів і перешкод сприяли швидкому введенню загальної анестезії в хірургію.
Першу операцію під наркозом ефіром у Росії було проведено вже 7 лютого 1847 р. у Москві професором Ф. І. Іноземцевим. А 14 лютого в Петербурзі М. І. Пирогов цілком безболісно протягом 1-2 хв ампутував у жінки молочну залозу, уражену пухлиною. Майже одночасно ефір під час операцій застосували Т. Л. Ванцетті в Харкові (12 і 14 лютого 1847 р.) і В. А. Караваев у Києві (18 лютого 1847 p.). Результати спостережень були обнадійливими настільки, що стали основою для створення медичної ради при Міністерстві внутрішніх справ для організації досліджень наркозу в Росії. М. І. Пирогов і О. М. Філомафітський (ректор Московського університету) спільно дослідили дію ефіру і відкритого в 1847 р. хлороформу на головний, спинний мозок і периферичні нерви.
З часу першого успішного використання ефіру і хлороформу наркозну дію було виявлено у сотень хімічних речовин, однак тільки деякі з них витримали випробування часом і знайшли застосування в анестезіології.
Класифікація. Засоби для наркозу належать до різних класів хімічних сполук (органічні й неорганічні, ациклічні, гетероциклічні, ароматичні, аліфатичні). Серед них є гази й рідини, тверді речовини.
З точки зору практичного застосування засоби для наркозу поділяють на групи залежно від шляху їх введення в організм.
1. Засоби для інгаляційного наркозу.
а) рідкі леткі речовини (ефір для наркозу, фторотан, енфлуран, ізофлуран);
б) газоподібні речовини (діазоту оксид).
2. Засоби для неінгаляційного наркозу (тіопентал-натрій, гексенал, пропанідид, натрію оксибутират, кетамін, мідазолам, пропофол).
Феноменологія наркозу. Згідно з відомим висловлюванням С. П. Федорова, «кожен із нас, потрапляючи на операційний стіл, має повне право вимагати нічого не бачити, нічого не відчувати і нічого не знати про те, що з ним роблять». Усі засоби для наркозу, незважаючи на істотні відмінності за хімічною структурою, фізико-хімічними властивостями і незалежно від шляху їх уведення викликають якісно новий, своєрідний стан організму, якому властивий комплекс обов’язкових клінічних ознак: відсутність свідомості (наркозний сон), анальгезія, гіпорефлексія, міорелаксація, післянаркозна амнезія. Проте стан наркозу, коли стає можливим проведення хірургічних втручань різного ступеня складності й тривалості, розвивається не відразу, а має кілька етапів. Така послідовність стадій наркозу справедлива лише як загальна схема. Стан наркозу має чотири стадії, або фази: анальгезії, збудження, хірургічного наркозу, пробудження.
I. Стадія анальгезії (приглушення). Зниження больової чутливості, сплутаність свідомості, порушення координації рухів; тонус скелетних м’язів, рефлекси, дотикова (тактильна) і температурна чутливість збережені.
II. Стадія збудження проявляється тільки при використанні повільно діючих засобів для
наркозу і пояснюється зменшенням гальмівних процесів. При цьому спостерігається мовне збудження (хворий може говорити, навіть співати). Рухове збудження супроводжується значними коливаннями артеріального і венозного тиску, ритму дихання, розширенням зіниць, тахікардією.
Спостерігається салівація, іноді блювання. Можлива рефлекторна зупинка дихання, асистолія.
III. Стадія хірургічного наркозу. Втрата свідомості, больової, тактильної та інших видів чутливості, міорелаксація. Втрата реакції рогівки на дотик, кругового руху очей свідчать про досягнення тієї глибини наркозу, коли можна починати операцію.
У стадії хірургічного наркозу виділяють глибину наркозу чотирьох рівнів:
1. Поверховий наркоз (III,) — розпізнається за пригніченням ковтального рефлексу. Зіниці звужені, але реагують на світло, рогівковий рефлекс і рухи очей збережені. Дихання стає правильним і глибоким, розслаблення скелетної мускулатури ще не настає. Рефлекси подразнення очеревини, стискача (сфінктера) відхідника збережені. На електроенцефалограмі (ЕЕГ) — змішаний ритм.
2. Легкий наркоз (ІІІ2) — розпізнається за відсутністю рогівкового рефлексу і реакції зіниць на світло; центральне положення очей. Вегетативні функції організму стабілізуються. Зникають рефлекси з очеревини. Тонус м’язів частково зберігається. На ЕЕГ відмічаються повільні хвилі з частотою 1-3 Гц.
3. Глибокий наркоз (III,) — це рівень розширення зіниць і вираженого розслаблення скелетної мускулатури. Властиве ослаблення грудного і переважання діафрагмального дихання на фоні прискорення дихальних рухів. Пульс частішає, артеріальний тиск знижується. На цьому рівні витривалість організму різко знижується (15 хв життя на ріпні III, відповідає 2 год життя на рівні ІП2).
4. Надглибокий наркоз (Ш4) — рівень діафрагмального дихання. Об’єм вентиляції легень зменшується, артеріальний тиск знижується, зростає дихальна і циркуляториа гіпоксія тканин, насамперед — мозку і серця. З’являється ціаноз шкіри. На цьому рівні наркозу організм перебуває на межі між життям і смертю. На ЕЕГ з’являються зони «електричного мовчання». Цей рівень є критичним. Якщо не припинити наркоз, на цьому рівні може настати атональна стадія, тобто стадія паралічу ЦНС із зупинкою дихання і смертю.
IV. Після припинення введення засобів для наркозу настає стадія пробудження — відновлення всіх функцій організму, але у зворотному порядку: з’являються рефлекси, відновлюється тонус м’язів, відновлюється дотикова і больова чутливість, повертається свідомість. Порушення вищої нервової діяльності можуть спостерігатись протягом 7-25 днів після наркозу.
Аналогічно французькому «Dire adieu, c’est mouir un peu» можна сказати: «Бути під наркозом — це як трішки померти». Яка ж природа наркозу, якими є механізми дії засобів для наркозу?
ФАРМАКОДИНАМІКА. Суть біологічної дії засобів для наркозу слід розглядати з урахуванням різних структурно-функціональних рівнів організації живої матерії. Такому підходу у викладенні матеріалу значною мірою можуть сприяти гіпотези і теорії наркозу, які з’явилися в різний час і намагались пояснити механізм загальної анестезії простою фізичною або фізико-хімічною взаємодією засобів для наркозу і молекул або структур клітини (коагуляційна протеїнова, ліпоїдна, адсорбційна теорії, гіпотези суміжного потягу і водневих мікрокристалів, теорії порушення окисних процесів і термодинаміки руйнування мікротрубочок і лабілізації ліпідно-білкової взаємодії). Однак відносно вищих тварин і людини з’ясування природи наркозу має визначатися практичним його використанням — знати суть наркозу для того, щоб керувати цим станом.
Щоб викликати стан наркозу, потрібні дві умови: засіб для наркозу повинен:
1) потрапити у кров і
2) вступити в контакт з клітинами ЦНС.
Перша з цих умов досягається інгаляційним і неінгаляційним шляхом. Потрапляючи у кров, наркотична речовина частково зв’язується з ліпопротеїдами, клітинами крові. Залишок циркулює, розчиняючись у плазмі крові. Засоби для наркозу потрапляють переважно у тканини, багаті на ліпіди — у мозок і жирову тканину. Саме ліпідотропністю пояснюється здатність засобів для наркозу проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр і вступати в контакт з нервовими клітинами. Сила наркотичної дії пропорційна їх ліпідорозчин-ності.
Місцем первинного фармакологічного ефекту наркотичних речовин є електро-збудлива клітинна мембрана. У мембрані молекули наркотичної речовини можуть проникати у фосфоліпідний подвійний шар, а також у гідрофобні зони мембрани (білків). Відомо, що при активації натрієвих каналів частина фосфоліпіду переходить із високооб’ємної рідкої фази в низькооб’ємну тверду. Наркотична речовина утруднює фазовий перехід, розріджуючи фосфоліпіди, і при досягненні певної її концентрації процес активації натрієвих каналів стає енергетично неможливим. Калієвий струм не змінюється. Однак активація натрієвої провідності перешкоджає генерації потенціалу дії. Крім того, взаємодія засобу для наркозу з гідрофобним шаром «вивільняє» молекули води, а також змінює конформацію і функціональну активність мембранних білків. Зокрема, протеїнкіназа, каталізуючи зворотне фосфорування кальцієвих каналів, пригнічується, а кальцієві канали блокуються. Зменшується надходження кальцію усередину клітини. Відомо, що збільшення рівня клітинного кальцію у нервовому закінченні є сигналом до початку секреції медіаторів. Цим пояснюється здатність засобів для наркозу порушувати виділення медіаторів із пресинаптичних пухирців у синаптичну щілину, а отже Пригнічувати синаптичну передачу.
Синапси є найчутливішими до дії засобів для наркозу порівняно з іншими частинами невронів. На сьогодні мембранна, а точніше синоптична теорія механізму дії засобів для наркозу є найбільш науково обгрунтованою. Проте вона не до кінця з’ясовує всі питання механізму їх дії.
Засоби для наркозу в анестетичних концентраціях ослаблюють пресинаптичне виділення, зворотне захоплення і швидкість кругообігу ацетилхоліну (АХ), норадреналіну (НА), серотоніну (СТ), меншою мірою — дофаміну (ДА), гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і опіоїдних пептидів (ОП). Поряд з цим зміна пресинап-тичних механізмів зворотного захоплення і швидкості обміну медіаторів викликає збільшення рівня АХ, НА, СТ, ГАМК, зниження концентрації ДА і ОП у нервовій тканині. Однак ці показники не дозволяють ще думати про напрям функціонування міжневронної передачі під час наркозу. Анестетичні речорини конкурентно блокують м- і н-холінорецептори, af- і (3-адренорецептори, рецептори ДА, N-метиласпартату і глютамату. При цьому збуджуються опіатні, а2-адренергічні, ГАМК-і бензодіазепінові рецептори.
Засоби для наркозу в цілому порушують адренергічну, посилюють ГАМК- і опіатну передачу нервових імпульсів. При цьому пригнічуються холіно-, дофаміно- і активізуються серотонінергічні медіатор-ні процеси. Засоби блокують рецептори збуджувальних медіаторних амінокислот (глутамат, аспартат) і активують — гальмуючих (гліцин, таурин).
Синаптичні утворення центральної нервової системи мають неоднакову чутливість до засобів для наркозу. Це може бути зумовлено багатьма причинами, зокрема поліморфізмом клітин нервової тканини, різноманітністю фосфоліпідів у мембранах, ступенем їх змін під впливом наркотичних засобів, різною чутливістю хімічних синапсів на різних рівнях головного і спинного мозку тощо.
Однією з найбільш аргументованих теорій наркозу, що пояснює механізми послідовної зміни його стадій (фаз) вибірковою чутливістю окремих утворень нервової системи до наркотичних речовин є еволюційна теорія (Г. О. Батрак, С. І. Хрустальов). Використання еволюційного методу для оцінки впливу засобів для наркозу на різні відділи ЦНС дало змогу постулювати положення, згідно з яким «під час наркозу понад усе пригнічуються більш давні малолафдьні утворення підкіркової ділянки і зберігається функція філогенетично молодших утворень, таких як кора великого мозку і дихальний центр, які забезпечують корелятивні функції і життя організму як цілого».
Первинне активне гальмування еволюційно більш давнього сітчастого утвору стовбура головного мозку викликає, з одного боку, зменшення аферентної стимуляції кори великого мозку, зниження її тонусу і відображувальної функції, в результаті — втрату свідомості, з другого — де-аферентація кори великого мозку розгальмовує структури підкіркової ділянки. В експерименті виявляється короткочасне високочастотне зрушення домінуючого ритму біоелектричної активності у мигдалику, морському конику, хвостатому ядрі. Поширюючись на кіркові та інші структури мозку, високоамплітудна швидка активність формує телеицефалічну, а інколи і генералізовану фазу судомного збудження. Клінічно вона виявляється при використанні засобів для наркозу, що діють повільно і мають подразнювальні властивості (наприклад, ефір для наркозу). У механізмах наступного розслаблення скелетної мускулатури лежить пригнічення вищих рухових центрів середнього мозку і мозочка, а також субординаційне гальмування сегментарних рефлексів у поєднанні з прямою дією засобів для наркозу на чутливі елементи спинного мозку.
Особливості фармакодинаміки і фармакокінетики окремих засобів для наркозу наводяться нижче. Вибір засобу потребує детального аналізу індивідуальних особливостей організму хворого.

1.3.1.1.1. ЗАСОБИ ДЛЯ ІНГАЛЯЦІЙНОГО НАРКОЗУ.
Викликати стан загальної анестезії можна вдиханням засобів для наркозу — летких рідин, які легко переходять у пароподібний стан, а також інгаляцією газоподібних речовин. Використання засобів для наркозу дає змогу створювати у вдихуваному повітрі потрібну регульовану концентрацію їх. Потрапляючи в альвеоли, анестетична речовина проникає у кров і одночасно виділяється через легені. Швидкість настання наркозу і виведення з нього залежить від розчинності анестетичної речовини в крові, а також від рівня апаратури.
Чим менший коефіцієнт розподілу кров /газ, тим швидше настає стан наркозу (діазоту оксид, ізофлуран, фторотан), і навпаки (метоксифлуран, ефір для наркозу). Із крові анестетична речовина надходить у тканини відповідно до коефіцієнта кров/тканина.
Сьогодні ні один із використовуваних засобів для інгаляційного наркозу не є «ідеальним».
Вважають, що засоби для наркозу повинні мати приємний запах, не ушкоджувати клітинні структури, не порушувати гомеостаз, не викликати ускладнень, мати достатню розчинність у крові і тканинах, забезпечувати швидке введення в наркоз і пробудження, тобто викликати легко керований наркоз достатньої глибини і тривалості.
Ефір для наркозу (етиловий, чи діетиловий, ефір) — летка, із своєрідним специфічним запахом, пекуча на смак, легкозаймиста рідина з температурою кипіння 34-35 °С; 1 мл рідкого ефіру під час випаровування утворює 230 мл пари.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Позитивною якістю ефіру для наркозу є велика широта терапевтичної (наркотичної) дії (від 0,4 до 2 г/л у крові), швидке виведення з організму за достатньої вентиляції легень і пов’язане з цим порівняно просте керування глибиною наркозу. В організмі розподіляється нерівномірно, більше — у тканинах мозку. Не піддається біотрансформації: 90 % виділяється в незміненому вигляді легенями, решта —через нирки, шкіру, травний канал. Подача об’ємної частки 2-3 % парів ефіру для наркозу в періоді підтримання викликає анальгезію, 3-4 % — поверховий наркоз, 5-6 % — виражений (глибокий) наркоз (ІІІ2—ІП3). При цьому для хірургічного наркозу потрібно мати вміст ефіру в крові 1100-1300 мг/л.
Фармакодинаміка. Під впливом ефіру для наркозу артеріальний тиск змінюється мало, частота скорочень серця зростає. У стадії глибокого наркозу пригнічувальна дія на міокард компенсується посиленням продукції адреналіну і норадреналіну, проте чутливість серця до катехоламінів не змінюється. Ефір не має різкого ушкоджувального впливу на паренхіматозні органи, сприяє розслабленню скелетних м’язів.
Побічна дія. Недоліком ефіру для наркозу є неприємне для хворого і тривале (15-20 хв) введення в наркоз з вираженим збудженням. Останнє зумовлено, по-перше, подразнювальною дією ефіру на рецептори верхніх дихальних шляхів, по-друге, безпосереднім впливом на рухові структури центральної нервової системи. Подразнювальна дія ефіру для наркозу на слизові оболонки може викликати блювання, а в післянаркозний період — сприяти виникненню бронхопневмонії. Пригнічує функцію нирок (протеїнурія). Може спостерігатися ацидоз, кетонемія. Вибухонебезпечний.
Фторотан (галотан —1,1, 1-трифтор-2-хлор-2-брометан) — легка прозора безбарвна рідина із специфічним запахом, солодка на смак. Температура кипіння 50 °С. Фторотан і суміш його парів з повітрям, киснем, діазоту оксидом, ефіром для наркозу (до 13 %) не займаються і не вибухають.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Фторотан активніший за ефір для наркозу в 4 рази, за діазоту оксид — у 50 разів. Після вдихання об’ємної частки 2-3 % фторотану через 1-3 хв хворий втрачає свідомість, а через 3-5 хв настає глибокий наркоз.
Пробудження — через 5-15 хв. Після-наркозна депресія продовжується 30-60 хв. Близько 60-80 % фторотану виводиться через легені в незміненому вигляді протягом 24 год., 15 % затримується в організмі, насамперед у печінці, де відбувається його дехлорування і дебромування.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Фторотан не подразнює дихальних шляхів, гальмує секрецію бронхіальних залоз і розширює бронхи, пригнічує гортанний й ковтальний рефлекси, розслаблює жувальну мускулатуру, пригнічує салівацію. При поглибленні наркозу зменшується об’єм вдиху, що компенсується (у початковій стадії) прискоренням дихання.
Побічна дія. Фторотан пригнічує функцію серцево-судинної системи. Кардіодепресивна дія проявляється негативним впливом на міокард і зменшенням хвилинного об’єму крові (серцевого викиду). Внаслідок підвищення тонусу блукаючого нерва сповільнюються перед-сердно-шлуночкова провідність і пульсу. Знижується тонус симпатичного і підвищується тонус парасимпатичного відділу нервової системи. Депресія симпатичного судинорухового центру, зниження хвилинного об’єму крові, блокада автономних вузлів і зменшення периферичного судинного опору є причинами артеріальної гіпотензії — одного з тяжких ускладнень наркозу фторотаном. Циркуляторна гіпоксія, яка виникає при цьому, посилюється гіпер-адреналінемією і підвищенням чутливості j серця до катехоламінів. Поряд з цим відбувається пригнічення дихального центру і] зменшення вентиляції легень, у результаті ті — поглиблення гіпоксії мозку. На фоні циркуляторної і гіпоксичної гіпоксії пряма дія фторотану на клітини кори великого мозку супроводжується зниженням їх енергообміну, що призводить до виснаження їх функціональної активності.
Фторотан метаболізується в печінці зі утворенням 3-фторхлоретану і дифторхлоретилену, з якими пов’язана його гепатотоксична дія. Частота фторотанового гепатиту становить 1 : 2500 — 1:10 000, причому фторотанового гепатоцелюлярного некрозу — у 30-50 % хворих, що проявляється через 5-20 днів після наркозу. Серед найімовірніших механізмів гепато-токсичності фторотану слід назвати два. По-перше, ушкодження гепатоцитів виникає внаслідок ковалентного зв’язування реактивних проміжних продуктів біотрансформації фторотану з молекулами ліпопротеїдів і білками, що змінює їх третинну структуру і функціональну цілісність. По-друге, порушення кровотоку печінки внаслідок прямої ушкоджувальної дії препарату і особливо його метаболітів на ендотелій судин. Гепатотоксичну дію фторотану поглиблює гіпоксія.
Нефротоксичний ефект може виявлятися тимчасовою олігурією, що пов’язано із зменшенням кровотоку нирок. Фторо-тан сприяє розслабленню міометрія, легко проникає крізь плацентарний бар’єр. Може використовуватися в комплексі з ефіром для наркозу (азеотропна суміш), діазоту оксидом, наркотичними анальгетиками, щоб забезпечити умови для проведення операції.
До рідких галогенізованих летких засобів для наркозу, які за багатьма параметрами фармакодинаміки і фармакокінетики схожі з фторотаном, належать також енфлуран (етран), метоксифлуран (пентран), ізофлуран. Вони менш токсичні, особливо якщо виникає потреба повторного наркозу. Енфлуран не викликає брадикардії. Для метоксифлурану властива виразніша міорелаксація й анальгезія, що зберігається і після відновлення свідомості. Проте препарат і його метаболіти можуть спричинитися до тяжких уражень нирок. Ізофлуран менше, ніж інші галоїдвмісні засоби, сенсибілізує міокард до катехоламінів.
Діазоту оксид (N20; закис азоту — застар.) — газ без кольору і запаху, солодкуватий на смак, не горить, але підтримує горіння.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. В організмі не змінюється, ніяких сполук з гемоглобіном не утворює, не розкладається, швидко (через 2-5 хв після надходження) в незміненому вигляді виділяється через легені. При концентрації об’ємна частка 30-40 % у вдихуваній суміші викликає анальгезію, 60-80 % — втрату свідомості. Подальше збільшення концентрації супроводжується гіпоксією. Релаксація скелетної мускулатури недостатня. Наркоз не досягає достатньої глибини.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Діазоту оксид є найбезпечнішим засобом для наркозу. Його вплив на систему кровообігу, дихальну систему, печінку і нирки незначний. Функцію симпатико-адреналової системи стимулює незначно. У разі тривалого наркозу може підвищитись рівень вуглецю діоксиду, внаслідок чого розвивається гіпоксія, особливо якщо під час наркозу було введено міорелаксанти. У випадках тривалого використання діазоту оксиду (2-4 дні) виникає пригнічення функції кісткового мозку і зменшується кількість лейкоцитів. Як правило, застосовують як компонент комбінованого знеболювання.

1.3.1.1.2. ЗАСОБИ ДЛЯ НЕІНГАЛЯЦІЙНОГО НАРКОЗУ.
Неінгаляційний наркоз досягається парентеральним, рідше ентеральним введенням засобів для наркозу.
Уперше неінгаляційний наркоз був запроваджений у 1847 p. M. І. Пироговим, який запропонував ректальний метод наркозу ефірно-масляною сумішшю. У 1902 р. М. П. Кравков запропонував внутрішньовенно вводити гедонал. Неінгаляційний наркоз набув значного поширення після введення у практику похідних барбітурової кислоти, стероїдів, позбавлених гормональних ефектів, і особливо після синтезу кетаміну й аналогів природних метаболітів.
Із парентеральних шляхів введення засобів для наркозу найбільше поширення має внутрішньовенний.
Перевагами неінгаляційного (внутрішньовенного) наркозу є швидке настання наркотичного сну, слабко виражена стадія збудження, як правило, відсутність нудоти і блювання, а також безпечність для оточуючих: ці препарати не є вибухонебезпечними, не забруднюють повітря операційної, їх можна ширше використовувати для комбінованого наркозу.
Недоліком неінгаляційного наркозу є утруднення контролю за його глибиною і тривалістю.
Класифікація. Препарати для неінгаляційного (внутрішньовенного) наркозу за тривалістю дії після одноразово введеної дози поділяють на засоби:
а) короткочасної дії (до 10-15 хв) — кетаміну гідрохлорид, пропанідид (сомбревін), пропофол (диприван);
б) середньої тривалості (20-50 хв) — тіопенталнатрій, гексенал;
в) тривалої дії (60 хв і більше) — натрію оксибутират.
Кетаміну гідрохлорид — 2-(метил-аміно)-2-(2-хлорфеніл)-циклогексанону гідрохлорид — препарат феніллідинового ряду.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. При внутрішньовенному введенні (2-3 мг/кг) ефект настає через 20-60 с і триває 5-10 хв, а при внутрішньом’язовому — через 2-6 хв і триває 15-30 хв. Для підтримання анестезії вводять 1/2-1/4 початкової дози. Біотрансформація препарату відбувається в печінці. Виводиться з організму нирками (91-96 %) у вигляді чотирьох малоактивних метаболітів уже в першу добу. Т1/2 близько 2 год.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Після введення одноразової дози розвивається стан наркозу — повна анальгезія у поєднанні з амнезією. Міорелаксація слабко виражена, можуть спостерігатись мимовільні рухи кінцівок. Ковтальний, гортанний, кашльо-вий рефлекси зберігаються і навіть посилюються. Препарат дещо підвищує артеріальний тиск, збільшує кількість серцевих скорочень. Може спостерігатись cad лівація. Підвищується внутрішньоочний і і внутрішньочерепний тиск. Ритм дихальних рухів і просвіт бронхіол не змінюються. Під час введення у наркоз і виходу з нього можуть виникати марення, галюцинації і неприємні сновидіння. Анальгезія після наркозу спостерігається протягом 6-8 год.
Така клінічна картина наркозу кетаміну гідрохлоридом інколи позначається терміном «дисоціативна анестезія». Це 1 означає, що речовини, подібні до нього, пригнічують одні утворення мозку (сім частий утвір середнього і проміжного] мозку) і збуджують інші (лімбічна система, кора великого мозку). Механізм основних клінічних проявів дії кетаміну такий:
1. Аиальгезуюча дія кетаміну визначається властивостями його як агоніста ц-опіатних рецепторів утворень таламуса, агоніста к-опіатних рецепторів спинного мозку, агоніста рецепторів серотоніну переважно центральної сірої речовини середнього мозку, таламуса і кори великого мозку.
2. Гіппогенпа дія, що викликає розвиток наркотичного сну і післянаркозної амнезії зумовлена холіноблокуючими властивостями на різних рівнях нервової системи: ГАМК-міметичні ефекти переважно на рівнях стовбурових структур мозку, властивості антагоністів — рецепторів збуджувальних амінокислот — N-метил-D-аспартату і глютамату.
3. Збудження системи кровообігу — викликається переважно центральними непрямими і периферичними ос-адреноміметичними властивостями.
4. Психотоміметична дія зумовлена здатністю кетаміну активізувати нігростріарну, мезолімбічну і мезокортикальну дофамінергічні системи мозку, виявляти властивості агоніста а-опіатних і серотонінових рецепторів переважно структур лімбічної системи і кори великого
мозку.
Показання: короткочасні операції, що не потребують релаксації м’язів. (При операціях тривалістю понад 10-15 хв слід застосовувати м язові релаксанти; під час тривалих операцій потрібно комбінувати з іншими засобами для наркозу.)
Побічну дію кетаміну можна зменшити введенням бензодіазепінових транквілізаторів, барбітуратів, невролептиків і агоніста пресинаптичних гальмівних а-адре-норецепторів — клофеліну.
Пропанідид (сомбревін) — пропіловий ефір 3-метокси-4(Ы, N-діетилкарбамоїлетокси)-фенілоцтової кислоти).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. При внутрішньовенному введенні дозою 4-10 мг/кг викликає через 10-30 с глибокий сон і короткочасну анальгезію; пробудження — через 3-5 хв. Для продовження наркозу можна повторно вводити 2/3-3/4 початкової дози. В організмі швидко метаболізується шляхом гідролізу холінестеразою плазми крові на неактивні сполуки. Виводиться головним чином нирками і не кумулює.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Викликає наркоз короткочасної дії (10-15 хв). Після введення пропанідиду можуть спостерігатись мимовільні рухи (посмикування, тремор), деяке зниження артеріального тиску, тахікардія, ларингоспазм, короткочасне тахіпное з наступним пригніченням дихання. На паренхіматозні органи не впливає.
Показання: короткотривалі операції в амбулаторних умовах, діагностичні дослідження, репозиція уламків кісток, зняття швів.
Протипоказання: ураження нирок, печінки, шок.
Побічна дія. Можуть спостерігатися нудота, блювання, біль голови, посилена салівація, подразнення вен (флебіт, тромбофлебіт). Пропанідид є гістаміно-лібератором, що може бути причиною розвитку анафілактичного шоку.
Пропофол (диприван) — викликає стан наркозу через ЗО с після внутрішньовенного введення.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Рівномірно розподіляється у тканинах організму. Біотрансформується переважно печінкою з утворенням неактивних сполук.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Механізм дії пов’язаний з неспецифічною дією на ліпіди мембран невронів ЦНС, внаслідок чого порушується функція натрієвих каналів. Крім того, під його впливом активізуються ГАМК-ергічні процеси в мозку. Практично не має анальгезуючої дії; поновлення функцій після його впливу відбувається швидко.
Побічна дія: артеріальна гіпертензія, брадикардія, короткочасне апное.
Гексенал (1,5-диметил-5-(циклогек-сен-1-іл)-барбітурат натрію), тіопентал-натрій (натрієва сіль 5-(1-метил-6утил)-5-етил-2-тіобарбітурової кислоти + + натрію карбонат) є похідними барбітурової кислоти, які мають чітку наркозну дію із слабкою анальгезією. їх натрієві солі розчинні у воді, але розчини через 2-4 год гідролізуються, тому їх готують безпосередньо перед введенням.
Швидке настання наркозу зумовлюється високою ліпідотропністю барбітуратів і здатністю легко проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр. Короткочасність наркотичної дії тіопентал-натрію і гексеналу (20-40 хв) зумовлена швидким руйнуванням їх у печінці. Біотрансформація барбітуратів здійснюється з утворенням окси-, кето- і карбоксибарбітурових сполук, а також деалкілуванням або руйнуванням барбітурового кільця. Повільне звільнення із ліпідомістких тканин депонованих барбітуратів у плазму крові є причиною тривалої сонливості після виходу із стану наркозу.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Наркоз настає протягом 1-2 хв після дрімоти і глибокого сну. Спочатку втрачається свідомість, потім знижується рефлекторна дія і м’язовий тонус. Рефлекс з рогівки зберігається до стадії глибокого хірургічного наркозу. Знижується швидкість метаболізму в тканинах мозку, мозковий кровообіг, внутрішньочерепний тиск, зменшується потреба тканин у кисні.
Активне гальмування барбітуратами сітчастого утвору середнього мозку викликає вторинну деаферентанію утворів мозку, розташованих вище, і насамперед кори великого мозку, що спричинюється пригніченням свідомості. Барбітурати пригнічують центр дихання, внаслідок чого він стає менш чутливим до дії вуглецю діоксиду — ендогенного стимулятора інспіратор-них невронів дихального центру. Гексенал і тіопентал-натрій пригнічують також судиноруховий центр і серце, але сенсибілізації міокарда до катехоламінів не викликають. Швидке введення препаратів може призвести до значної артеріальної гіпотензії та аритмії, через те їх слід застосовувати обережно у хворих з патологією серця. Анестезія із застосуванням барбітуратів протипоказана хворим з недостатністю печінки і нирок, у стані шоку, хворим з бронхіальною астмою в анамнезі. Ці засоби не можна застосовувати, якщо немає апаратури для штучної вентиляції легень.
Значне місце в механізмі невротропної наркотичної дії похідних барбітурової кислоти займають медіаторні ефекти. У ділянці синапсів барбітурати посилюють ГАМК- і меншою мірою бензодіазепін-і серотонінергічну передачу нервових імпульсів, але порушують адренергічну і дофамінергічну передачу. Барбітурати є агоністами рецепторів гальмівних (гліцин, таурин), антагоністами збуджувальних (глутамат, аспартат) медіаторних амінокислот. Медіаторні ефекти барбітуратів такі. Засинання після введення барбітуратів може визначатись властивостями агоніста рецепторів ГАМК типу Б, антагоніста а-адренорецепторів, наркотичний сон -а2-адреноміметичними і (З-адреноблокуючими, а також властивостями агоніста опіатних рецепторів; анальгезія — сс2-адреноміметичними, (3-серотонін-, адрено- і опіатблокуючими властивостями; післянаркозна амнезія — властивостями холіноблокатора, ГАМК- а2-адреноміметика.
Натрію оксибутират — уоксимасляної кислоти (ГОМК) натрієва сіль є синтетичним аналогом природного метаболіту, виявленого у тканинах мозку. Має седативну, наркозну, антигіпоксичну дію як слабкий анальгетик, активний міорелаксант.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Активність натрію оксибутирату як засобу для наркозу є недостатньою, тому його вводять у Я великих дозах. Легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, малотоксичними може знижувати рівень AT. На паренхіматозні органи не впливає. Інколи спричинює гіпокаліємію. Виявляє також гіпотермічну, протисудомну дію, підвищує стійкість до йонізуючого випромінювання, голоду, гіпербаричного кисню. Утилізується в організмі як метаболічний субстрат, І 98 % виділяється через легені у вигляді вуглекислого газу..
Основним місцем дії натрію оксибутирату є тканинний метаболізм. І насамперем вуглеводний обмін (адреналін — антагоніст, інсулін — синергіст). Цей позасинаптичний механізм невротропних ефектів доповнюється синаптичним медіаторним компонентом дії. Натрію оксибутират у гіпнотичній і наркотичній дозі підвищуєш концентрацію ацетилхоліну і дофаміну, Я знижує — серотоніну, не знижує кількість адреналіну, норадреналіну, опіоїдних пептидів, ГАМК і глутамату у тканинах мозку. Препарат порушує виділення біогекних амінів внаслідок безпосередньої блокади пресинаптичних н-холіно-, ГАМК типу А- і збудження гальмівних а-адренорецепторів, блокує постсинаптичні а-адрено-, дофаміно-, конкурентно — м-холіно збуджує конкурентно рецептори ГАМК.

1.3.1.1.3. Інші види загального знеболювання
Однією з основних умов для ефективного проведення оперативного втручання є адекватний анестезіологічний захист організму хворого від операційної травми, забезпечений мінімальною дією лікарських засобів із арсеналу засобів для наркозу.
Потреба у розробленні, вивченні і впровадженні нових видів загальної анестезії визначається насамперед індивідуальною чутливістю організму хворого, а також недоліками й ускладненнями, зумовленими застосуванням лікарських засобів для анестезіологічного забезпечення операцій. Крім мононаркозу і комбінованого наркозу все частіше використовують інші види загального знеболювання (див. схему).
Транквіланестезія, транквіланальгезія (атаральгезія) — багатокомпонентне збалансоване загальне знеболювання, що грунтується на використанні транквілізаторів переважно бензодіазепінового ряду в поєднанні із засобами для наркозу або наркотичними анальгетиками.
Невролептанальгезія, невролептанестезія — грунтується на спільному використанні невролептиків переважно бути-рофенонового ряду (стан невролепсії) і наркотичних анальгетиків або засобів для наркозу.
Центральна анальгезія — досягається введенням переважно наркотичних анальгетиків у великих дозах з обов’язковою штучною вентиляцією легень.
Тотальна внутрішньовенна анестезія — досягається введенням неінгаляційних засобів для наркозу з препаратами, що забезпечують надійний рівень вегетативного захисту: невролептиками, транквілізаторами, наркотичними і ненаркотичними анальгетиками.
У флаконах по 20 мл 1 % (1 мл-10 мі) і по 10 мл 5 % розчину (1 мл-50 мг).
Внутрішньовенно по 2 мг/кг протягом 60 с, внутрішньом’язово -до 6-10 мг/кг. Для подовження наркозу можна повторно вводити 1/2 дози
В ампулах по 1 мл 1 % розчину.
Внутрішньовенно по 4 мл кожні 10 с до появи клінічних ознак наркозу. Середня доза 2-2,5 мг/кг
В ампулах по 10 мл 20 % розчину; у флаконах по 37,5 мл 66,7 % розчину; 5 % сироп у флаконах по 400 мл; порошки — по 1 г Ослабленим хворим вводять по 50-70 мг/кг, фізично міцним -70-120 мг/кг. Внутрішньовенно крапельно із швидкістю 1-2 мл/хв (з 50-100 мл 5-40 % розчину глюкози) протягом 10-20 хв. Одночасно вводять препарат протягом 1-2 хв з розрахунку 35-40 мг/кг в суміші з 4-6 мг/кг тіопентал-натрію Усередину — порошок розчиняють у перевареній воді, приймають за 40-60 хв до операції з розрахунку 100-200 мг/кг. Для ввідного наркозу у дітей — всередину 150 мг/кг в 20-30 мл 5 % розчину глюкози; внутрішньовенно вводять 100 мг/кг в 30-50 мл 5 % розчину глюкози протягом 5-10 хв, частими краплями. Для стимуляції діурезу вводять дозою 30-50 мг/кг внутрішньовенно повільно (2-3 мл/хв). Для лікувального акушерського наркозу — внутрішньовенно повільно дозою 50-60 мг/кг в 20 мл 40 % розчину глюкози протягом 10-15 хв чи всередину 40-80 мг/кг. Для зменшення невротичних реакцій та нормалізації сну — всередину 5 % сироп чи 5 % розчин, який готують з 66,7 % розчину В ампулах по 10 мл 5 % розчину.
Внутрішньовенно швидко 5 % розчин (5-10 мг/кг); ослабленим хворим похилого віку й дітям — 2,5 % розчин








Популярні глави цього підручника:



Всі глави цього підручника:

Фармакологія (Конспект лекцій)