Головна Головна -> Підручники -> Підручник Фармакологія (Конспект лекцій) скачати онлайн-> 12.2.3. Синтетичні протимікробні засоби різної хімічної структури.

12.2.3. Синтетичні протимікробні засоби різної хімічної структури.


До цієї групи належать різні хімічні сполуки, синтезовані пізніше, ніж сульфаніламідні препарати, які відрізняються від них і антибіотиків будовою, механізмом та спектром антибактеріальної дії. Усі вони мають високу антибактеріальну активність і переважний вплив на збудників кишкових інфекцій та захворювань сечових шляхів, у тому числі інфекцій, які важко піддаються лікуванню іншими протимікробними засобами. Препарати, які подано в цьому розділі, представлені такими хімічними групами:
1. Похідні хінолону І покоління, похідні 8-оксихіноліну (нітроксолін, хлорхінальдон, хініофон, інтетрикс).
2. Похідні хінолону II покоління, похідні нафтиридину (кислоти налідиксова, оксолінієва, піпемідієва).
3. Похідні хінолону III покоління, фторхінолони (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин).
4. Похідні хіноксаліну (хіноксидин, діоксидин).
5. Похідні нітрофурану (фурацилін, фуразолідон, фуразолін, фурадонін, фура-гін, фурагін розчинний).
6. Похідні імідазолу (метронідазол).

12.2.3.1. ПОХІДНІ ХІНОЛІНУ (8-ОКСИХІНОЛІНУ ТА 4-ХІНОЛОНУ).
Препарати цієї групи представлені галоїдо- (нітроксолін, мексазаі мексаформ, хініофон) і нітропохідними сполуками. Вони пригнічують життєдіяльність мікроорганізмів, утворюючи комплексні сполуки з йонами металів, що знижує їхні ферментативні процеси і функціональну активність. Кислота піпемідієва, наприклад, селективно пригнічує синтез ДНК бактерій, має широкий спектр протимікробної дії, яка поширюється на грамнегативні бактерії, збудників протозойних захворювань (дизентерійна амеба, лямблії, трихомонади, балантидії). Препарати цієї групи ефективні відносно антибіотикорезистентних бактерій у зв’язку з відсутністю у них перехресної резистентності.
Фармакокінетичні властивості препаратів визначаються різним ступенем абсорбування у травному каналі: ентеросептол та інтестопан абсорбуються погано, що сприяє створенню в кишках їх високої концентрації і використовується при інфекційних захворюваннях кишок. Нітроксолін, кислоти піпемідієва і оксолінієва абсорбуються добре і виділяються нирками в незміненому стані, що забезпечує антибактеріальну дію в сечових шляхах.
Хлорхінальдон має антибактеріальну, протимікозну, антипротозойну активність. Найбільшу активність виявляє до грампозитивних і деяких грамнегативних бактерій.
Призначають при кишкових інфекційних захворюваннях (дизентерія, сальмонельоз, харчові токсикоінфекції, інфекції, що викликані стафілококом, протеєм, ентеробактеріями), а також при дисбактеріозі.
Інтетрикс за хімічною будовою близький до нітроксоліну і хлорхінальдону, містить поверхнево активну речовину. Має протимікробну, протиамебну, протимікозну дію.
Призначають у випадках гострої діареї інфекційного походження, дисбактеріозу, амебіазу.
Хініофон широкого застосування не має. Призначають при амебній дизентерії.
Призначаючи препарати цієї групи всередину, слід враховувати, що в разі тривалого застосування їх, а також у людей з підвищеною до них чутливістю можуть виникати побічні ефекти: периферичний неврит, мієлопатія, ураження зорового нерва, порушення функції печінки, нирок, алергічні реакції. Тому, незважаючи на їх значну антибактеріальну активність, лікування ними проводять дуже обмежено. При інфекційних захворюваннях кишок застосовують хлорхінальдол та інтестопан, сечових шляхів — нітроксолін.
Нітроксолін (5-НОК, уритрол — 5-нітро-8-оксихінолін) діє на всіх збудників інфекційних захворювань сечостатевих органів і вважається одним з найефективніших уросептичних засобів. До спектра його дії крім грампозитивних і грамнегативних бактерій входять гриби. Він ефективний також і щодо антибіотикорезистентних збудників. Добре проникає у тканини, особливо нирок і передміхурової залози. Незважаючи на швидку абсорбцію і виділення в незміненому вигляді, вважається найменш токсичним порівняно з іншими похідними 8-оксихіноліну.
Побічна дія: диспепсичні явища (для запобігання застосовувати під час їди), алергічний висип. Сеча при лікуванні нітроксоліном набуває шафраново-жовтого кольору.
Протипоказання: підвищення чутливості до похідних 8-оксихіноліну.
Кислота піпемідієва теж належить до похідних хіноліну. За хімічною будовою її можна розглядати як видозмінену молекулу кислоти налідиксової — похідної нафтиридину, спорідненого з оксихіноліном. Має високу антибактеріальну активність відносно інфекцій сечових шляхів, особливо викликаних протеєм, крім грибів, амеб, мікобактерій туберкульозу. Не має перехресної резистентності збудників між кислотою піпемідієвою та антибіотиками. З рифампіцином і гентаміцином виявляє синергізм.
Побічна дія: у разі резорбтивної дії може пригнічувати імунобіологічну реактивність.
Кислота оксолінієва (грамурин, уриграм) — похідна 4-хінолону. Має широкий спектр дії, особливо ефективна відносно грамнегативних мікробів, у тому числі резистентних до інших хіміотерапевтичних засобів.
Механізм дії полягає в гальмуванні активності клітинних ферментів. Застосовується для лікування і профілактики переважно гострих інфекційних захворювань сечових шляхів.
Побічна дія: диспепсичні явища, головний біль, неспокій, тахікардія, порушення сну. При недостатності нирок можлива кумуляція.
Протипоказання: епілепсія, вагітність, період лактації, дітям до 2 років. Кислоту оксолінієву не можна призначати разом з протиепілептичними засобами, антикоагулянтами, пероральними протидіабетичними засобами: порушує їх інактивацію в печінці.

12.2.3.2. ПОХІДНІ НАФТИРИДИНУ.
Деякі похідні нафтиридину виявилися спорідненими з похідними 8-оксихіноліну.
Значну хіміотерапевтичну активність має кислота налідиксова (1-етил-7-метил-4-ОН-1,8-нафтиридину-З-карбонова кислота), яку відносять до резервних препаратів у випадках нечутливості збудників до більшості антибіотиків і сульфаніламідних препаратів. До спектра її протимікробної дії входять грамнегативні мікроорганізми; до грампозитивних коків і патогенних аеробів є неактивною.
Залежно від концентрації може виявляти бактеріостатичну або бактерицидну дію, яка ґрунтується на зв’язуванні йонів двовалентного заліза, що обмежує його участь у ферментативних процесах мікроорганізмів. Таким чином, кислота налідиксова не лише порушує функцію ДНК, а й пригнічує її репарацію.
Фармакокінетика. Кислота налідиксова швидко абсорбується (мінімальна концентрація в крові досягається через 2 год), активно зв’язується з білками крові (70 — 90 %), погано проникає у тканини. Найбільша кількість її виявляється в нирках, через які 80 % дози виділяється переважно в не-зміненому вигляді (10 % метаболітів). У сечі лужної реакції вміст кислоти налідиксової підвищується. Частина препарату (20 % дози) виділяється з жовчю.
Показання: лікування і профілактика гострих захворювань сечових шляхів, які викликані чутливими до неї мікроорганізмами, ентероколіт, холецистит, запалення середнього вуха та інші захворювання, які викликані хіміорезистентними збудниками.
Побічна дія: нудота, блювання, діарея, головний біль,запаморочення,алергічні реакції, фотодерматоз — підвищення чутливості шкіри до сонячного світла.
Протипоказання: порушення функції печінки, пригнічення дихального центру, недостатність нирок, перші три місяці вагітності, дітям до 2 років.
Не слід застосовувати кислоту налідиксову з похідними нітрофурану: зменшується її антибактеріальна активність.

12.2.3.3. ПОХІДНІ ФТОРХІНОЛОНУ.
На основі структури кислоти налідиксової синтезовано нові високоперспективні антибактеріальні засоби II і III поколінь — похідні 4-хінолону, особливо фтор-хінолони (офлоксацин — заноцин, ципрофлоксацин, цифран, норфлоксацин). Ці препарати відносно деяких збудників у 10 — 20 разів активніші, ніж кислота налідиксова, мають широкий спектр бактерицидної дії, яка зумовлена пригніченням субодиниці А ДНК-гідрази бактерій, що забезпечує суперскручування ДНК бактерій для упакування довгої хромосоми всередину клітинної оболонки, тобто реплікацію ДНК; мають високу активність відносно більшості відомих збудників бактеріальної інфекції на всіх етапах її розвитку. У зв’язку з цим похідні групи 4-хінолону здебільшого відносять до препаратів широкого спектра дії.
Про це свідчить і клінічна практика, яка в останні роки набула певного досвіду застосування таких хінолонів, як ципрофлоксацин (ципробай), пефлоксацин, офлоксацин (таривід, заноцин) та ін., що належать до похідних хінолонів і є новими сучасними антибіотиками.
Резистентність до них розвивається повільно внаслідок одностадійних хромосомних мутацій. Препарати цих груп можна поєднувати з іншими антибактеріальними засобами, за винятком тетрациклінів, рифампіцину і похідних нітрофурану.
Фармакокінетика. До спільних властивостей цієї групи відносять добру абсорбцію у травному каналі, високу біодоступність, великий об’єм розподілу в тканинах, низький ступінь зв’язування з білками крові, довгий період виведення, протягом якого метаболізується значна частина препарату, переважне виведення через нирки в незміненому вигляді.
Для фторхінолонів властиві:
1. Надширокий спектр дії.
2. Чутливість понад 97 % збудників.
3. Добра проникність усередину мікроорганізмів.
4. Швидка і повна абсорбція, надходження в усі органи і тканини.
5. Значна тривалість дії, що дає змогу призначати препарат 1—2 рази на добу.
Фторхінолони застосовують при різних інфекціях ЦНС, дихальних шляхів, травного каналу, нирок і сечових шляхів, при гонореї, кістково-суглобовій патології, ендокардиті, інфекційних захворюваннях шкіри та м’яких тканин, для боротьби з внутрішньолікарняною інфекцією.
Побічна дія: диспепсичні явища, розлад функцій ЦНС, фотодерматоз -підвищення фоточутливості шкіри, підвищення згортання крові.
Протипоказання: негативно діють на хрящову тканину, тому їх не рекомендують застосовувати дітям з незавершеним ростом кістково-суглобового апарату, вагітним, матерям-годувальницям.

12.2.3.4. ПОХІДНІ ХІНОКСАЛІНУ.
Похідні хіноксаліну мають широкий спектр протимікробної дії, ефективні відносно Proteus vulgaris, синьогнійної палички, палички Фрідлендера, кишкової та дизентерійної палички, сальмонел, стафіло-і стрептокока, збудників газової гангрени. Ефективні при хіміорезистентних формах збудників.
Застосовують при тяжких формах гнійного запалення та септичного стану, особливо за неефективності інших протимікробних засобів. Фармакокінетичні особливості залежать від шляху застосування препаратів.
Лікування проводять в умовах стаціонару під наглядом лікаря, оскільки препаратам цієї групи властива побічна дія: диспепсичні явища, головний біль, запаморочення, алергічний висип, судоми.
Найбільш небезпечним для препаратів цієї групи є індивідуальна непереносність, у зв’язку з чим перед призначенням слід це з’ясувати. Індивідуальна непереносність є абсолютним протипоказанням до їх призначення.
Діоксидин (1,4-диоксид 2,3-6іс-(оксиметил) хіноксаліну) — вводять у порожнини, застосовують місцево при ранах і внутрішньовенно тільки дорослим. Перед застосуванням проводять пробу на переносимість шляхом введення 10 мл 1% розчину в порожнину. Якщо протягом 3 — 6 годин побічних явищ немає, починають курсове лікування. Тривалість його залежить від перебігу захворювання, ефективності лікування. За сприятливих умов препарат вводять протягом трьох тижнів і більше.
Хіноксидин ( 2,3- д і – ( ацетоксимети л ) хіноксалін-1,4-діоксид) — призначають тільки дорослим усередину протягом 7 — 14 днів.
Побічна дія: крім явищ, властивих усім похідним хіноксаліну, може виявитись у розвитку кандидамікозу, що потребує своєчасного призначення протимікозних засобів. Впровадження у практику похідних хіноксаліну значно підвищило ефективність лікування хворих із сепсисом, особливо збудником якого є стафілокок або синьогнійна паличка.

12.2.3.5. ПОХІДНІ НІТРОФУРАНУ.
За хімічною будовою це сполуки з нітрогрупою у 5-му положенні фуранового ядра. Залежно від концентрації в середовищі вони викликають бактеріостатичну чи бактерицидну дію, мають широкий протимікробний спектр. До них чутливі кишкова та дизентерійна паличка, збудники паратифу, сальмонели, холерний вібріон, крупні віруси, збудники газової гангрени, лямблії, трихомонади, в тому числі стійкі до сульфаніламідних препаратів та антибіотиків. До похідних нітрофурану резистентність у бактерій формується значно повільніше. Це пов’язано з нетиповим для більшості хіміотерапевтичних засобів механізмом антибактеріальної дії нітрофуранів: препарати цієї групи необоротно порушують активність основного донатора Н+ у клітині (НАДН), припиняючи цим функцію дихального ланцюга. Крім того, вони гальмують цикл лимонної кислоти й низку біохімічних процесів у мікробній клітині, що порушує структуру її оболонки.
Похідні нітрофурану не мають місцевої подразнювальної дії і в цілому малотоксичні, не знижують імунітет і навіть дещо підвищують опірність організму інфекції.
Побічна дія: диспепсичні явища, алергічні реакції, кровоточивість та порушення менструального циклу (антиагрегантна дія); можливі метгемоглобінемія, неврит, порушення функції нирок, а також ембріотоксичність. Тератогенна дія цим засобам не властива. Дисбактеріоз і кандидоз розвиваються рідко.
Препарати добре абсорбуються у травному каналі, швидко проникають і рівномірно розподіляються у тканинах, але в плазмі крові залишаються надовго; добре проникають крізь плаценту у тканини плода й навколоплодову рідину.
Перетворення похідних нітрофурану на 8 % відбувається в печінці шляхом відновлення нітрогруп, решта виводиться в незміненому вигляді нирками, частково через жовч та з фекаліями.
Для запобігання можливій побічній дії рекомендується більше пити лужних рідин, що прискорює виведення препаратів нирками. Одночасне призначення кислоти аскорбінової, саліцилатів, навіть кислот з антибактеріальною дією (наприклад кислоти налідиксової), затримує їх виведення, сприяє кумуляції в організмі.
Протипоказання: підвищена індивідуальна чутливість (ідіосинкразія) і порушення функції нирок.
Похідні нітрофурану дещо відрізняються між собою переважним впливом на окремі види мікроорганізмів, фармакокінетикою, показаннями та особливостями застосування.
Фурацилін за способом застосування належить до антисептиків (див. с 409), його призначають хворим з інфікованими ранами та при різноманітних хірургічних захворюваннях.
Фуразолідон (фуроксон, трихофурон) має більшу активність відносно грам-негативних бактерій кишкової групи (збудників дизентерії, черевного тифу, паратифу), ніж грампозитивних, і йому властива менша токсичність. Крім того, має протитрихомонадну і протилямбліозну активність. У тих випадках, коли кампілобактерійний чинник має суттєву роль, препарат показаний хворим на виразкову хворобу шлунка і 12-палої кишки. Порівняно менше впливає на збудників інфекційної, зокрема газової гангрени. У механізмі антибактеріальної дії властиве пригнічення МАО, тому фуразолідон не можна поєднувати з іншими інгібіторами МАО — наприклад, з трициклічними антидепресантами (імізин), непрямими адреноміметиками (ефедрин, фенамін), анорексигенними засобами (фепранон). При застосуванні треба дотримуватись дієти, вилучаючи продукти, які містять тирамін (сир, кава, вершки). Крім того, фуразолідон має тетурамоподібпу дію, сенсибілізуючи організм до алкоголю, і його можна призначати хворим на алкоголізм.
Крім типових для всієї групи побічних ефектів фуразолідон може викликати диспепсичні явища.
Фурадонін (нітрофурантоїн, фурадантин, ніфурантоїн) має більшу ефективність при інфекціях сечових шляхів. Призначають хворим на пієліт, пієлонефрит, цистит, уретрит, при урологічних операціях та маніпуляціях.
Побічна дія і протипоказання такі самі, як і для фуразолідону. Препарат не слід поєднувати з кислотою на-лідиксовою: затримує його у тканинах і знижує надходження до сечових шляхів, внаслідок чого зменшується протибактеріальний ефект у цій ділянці.
Фурагін — показаний при захворюваннях сечових шляхів. Його можна застосовувати місцево в хірургічній, акушерсько-гінекологічній та офтальмологічній практиці.
Фурагін розчинний (солафур, фурамаг) за протимікробною активністю подібний до фурагіну. Призначають при тяжких фор мах інфекційних захворювань, у комплексі з іншим антибактеріальними препаратами — при черевному тифі та паратифах

12.2.3.6. ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛУ.
Метронідазол частіше призначають як протипротозойний засіб. Проте у спектрі його дії є вплив на анаеробні збудники, які мають нітроредуктази. Як антибактеріаль ний засіб застосовують для лікування хво рих з гнійною рановою інфекцією, анаеробною інфекцією органів дихання, сечових шляхів, черевної порожнини, для профілактики ранової інфекції перед операцією. Має високу активність відносно Helicobacter pylori.
Протимікробні та протипаразитарні засоби.
Синтетичні протимікробні засоби різної хімічної структури.
Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Нітроксолін Таблетки по 0,05 г, покриті оболонкою.
Nitroxolinum Усередину по 0,1 г 4 рази на день протягом 2 — 3 тижнів
Кислота налідиксова Капсули і таблетки по 0,5 г.
Acidum nalidixicum Усередину по 0,5 — 1 г 4 рази на день протягом 7 днів
Ципрофлоксацин Таблетки по 0,25, 0,5 і 0,75 г. В ампулах по 10 мл 1% розчину (для
Ciprofloxacinum розведення). Розчин для інфузій 0,2% по 50 і 100 мл
Дози та шляхи введення залежать від тяжкості захворювання.
Призначають 2 рази на день протягом 5—15 днів
Норфлоксацин Таблетки по 0,4 г.
Norfloxacinum Усередину по 1 табл. 2 рази на день вранці і ввечері під час їди
протягом 7 — 14 днів
Офлоксацин Таблетки по 0,2 г.
Ofloxacinum Усередину по 1 —2 табл. (не розжовувати) 2 рази на день протягом 7 — 10 днів, але не більше 4 тижнів
Фуразолідон Таблетки по 0,005 г.
Furazolidonum Усередину 0,1 г 4 рази на день протягом 1 (лямбліоз), 3 (трихомоноз) та 10 (дизентерія) днів
Фурадонін Таблетки по 0,05 г; таблетки, розчинні в кишках по 0,1 г.
Furadoninum Усередину по 0,1 —0,15 г 3 — 4 рази на день протягом 5 — 8 днів
Фурагін Порошок, таблетки по 0,05 г.
Furaginum Усередину після їди 0,1—0,15 — 0,2 г 2 — 3 рази на день протягом 7 — 10 днів; місцево розчин 1:13 000 — краплі в очі, для промивання ран, при опіках тощо.
Хіноксидин Таблетки по 0,25 г, вкриті оболонкою.
Chinuxydinum Призначають тільки дорослим і тільки в стаціонарі під наглядом ікаря: 0,25 г 3 рази на день після їди протягом 7—14 днів.


Загрузка...

Популярні глави цього підручника:



Всі глави цього підручника:

Фармакологія (Конспект лекцій)