Головна Головна -> Підручники -> Підручник Фармакологія (Конспект лекцій) скачати онлайн-> 12.2.5. Протитуберкульозні засоби.

12.2.5. Протитуберкульозні засоби.


До групи протитуберкульозних входять засоби, що пригнічують ріст мікобактерій туберкульозу.
Етіотропне лікування хворих на туберкульоз стало можливим із середини 40-х років після дослідження антибіотичних властивостей актиноміцетів: (Н. О. Красильпиков, 1939 p.); відкриття стрептоміцину (3. Ваксман, 1944 р.) та встановлення туберкульозної активності тіосе-микарбазонів (Г. Домагк, 1946 p.); кислоти пара-аміпосаліцилової (С. Гелер); гідразиду кислоти ізонікотинової (М. Н. Щукін, Є. Д. Сазонова) та інших сполук.
Класифікація протитуберкульозних засобів за ефективністю:
1. Найефективніші протитуберкульозні засоби:
а) гідразид кислоти ізонікотинової, його похідні — ізоніазид, флуренізид, фтивазид, салюзид;
б) антибіотики — похідні рифаміцину (рифампіцин, рифампін, рифадин).
2. Протитуберкульозні засоби середньої активності:
а) антибіотики (стрептоміцину сульфат, канаміцин, флориміцину сульфат, циклосерин,амікацин);
б) тіоаміди кислоти ізонікотинової (етіонамід, протіонамід, піразинамід);
в) похідні амінобутанолу (етамбутол);
г) похідні фторхінолону (офлоксацин, ломефлоксацин).
3. Протитуберкульозні засоби з незначною активністю:
а) похідні кислоти иврй-аміносаліцилової — ПАСК (натрію идра-аміносаліцилат — ПАСК-натрій);
б) похідні тіосемикарбазону (тіоацетазон).

12.2.5.1. ГІДРАЗИД КИСЛОТИ ІЗОНІКОТИНОВОЇ, ЙОГО ПОХІДНІ.
Найбільшу протитуберкульозну активність має гідразид кислоти ізонікотинової — ізоніазид (тубазид, ГІНК). Синтезовано також його похідні: фтивазид, салюзид та ін. Найчастіше застосовують ізоніазид.
Ф а р м а к о к і н е т и к а. Ізоніазид добре абсорбується з травного каналу. Через ЗО хв створює бактеріостатичну концентрацію, яка зберігається в крові протягом 6 — 24 год. Ізоніазид легко проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, у різні тканини, створюючи бактеріостатичну концентрацію. Найвищу концентрацію ізоніазиду визначають у нирках, легенях, печінці, м’язах. Добре проникає у плевральну та цереброспінальну рідину. У печінці аце-тилюється, гідролізується, окиснюється. Екскретує з сечею в незміненому вигляді (10-50%).
Фармакодинаміка. Ізоніазид високоефективний відносно мікобактерій туберкульозу, які розташовані як поза-, так і внутрішньоклітинно, діє на мікобактерії туберкульозу в стадії розмноження. Препарат утворює хелатні сполуки з йонами металів, пригнічуючи активність ферментів (каталази, пероксидази), припиняючи життєдіяльність мікроорганізмів. Порушує будову фосфоліпідів та синтез міконієвої кислоти у клітинній мембрані. Вступає в конкурентні зв’язки з вітамінами: тіаміном, піридоксином, кислотою нікотиновою. У ділянці туберкульозного запалення посилює фагоцитоз.
Туберкулоцидний ефект можливий за наявності в молекулі гідразидної групи, її носієм є кислота ізонікотинова, яка є мало токсичною для організму і забезпечує проникнення препарату в клітину. Залежно від концентрації в організмі ізоніазид може розширювати периферичні та вінцеві судини, через що знижується артеріальний тиск, підвищується секреторна функція шлунка, поліпшується апетит, підвищується утворення і виділення жовчі.
Похідні ГІНК призначають незалежно від приймання їжі. До них виробляється толерантність, тому найбільшої ефективності досягають комбінованим застосуванням похідної ГІНК із протитуберкульозними антибіотиками, препаратами ПАСК та засобами інших хімічних груп. При прийманні похідних ГІНК в організмі розвивається недостатність иіридоксину, тому його призначають у помірних дозах.
Показання: усі форми активного туберкульозу у дорослих і дітей.
Препарат має найбільший ефект у випадках свіжого процесу з гострим перебігом. При змішаній інфекції разом з ізоніазидом слід призначати інші антибактеріальні препарати: антибіотики широкого спектра дії, сульфаніламідні препарати.
Слід мати на увазі, що в організмі різних хворих препарати кислоти ізонікотинової інактивуються шляхом ацетилювання з різною швидкістю. Ступінь інактивації визначають за вмістом активного ізоніазиду в крові та сечі. Чим швидше препарат інактивується, тим більше його потребує організм для забезпечення туберку-лостатичної концентрації в крові. Тому хворим, в організмі яких відбувається швидка інактивація, призначають препарат у більших дозах. Добова доза для дорослих становить 10 мг/кг, за доброї переносності — 15 мг/кг (в середньому відповідно 0,6 — 0,9 г).
Залежно від швидкості ацетилювання розрізняють швидкі та повільні ацети-лятори.
Побічна дія: головний біль, порушення сну, ейфорія, нудота, блювання, алергічні реакції, психоз, гепатит, у чоловіків — гінекомастія, у жінок — менорагії. У таких випадках добову дозу препарату зменшують.
Протипоказання: епілепсія, схильність до судомних нападів, перенесений поліомієліт, порушення функції печінки та нирок, виражений атеросклероз.
Близькими за ефектом до ізоніазиду —тубазиду є метазид, салюзид, фтивазид.
Флуренізид — новий протитуберкульозний препарат тривалої дії з імуномодулюючими властивостями.

12.2.5.2. АНТИБІОТИКИ РЯДУ РИФАМПІЦИНУ.
12.2.5.3. ІНШІ АНТИБІОТИКИ.
До протитуберкульозних засобів середньої активності належать антибіотики: стрептоміцину сульфат, канаміцин, циклосерин, флориміцину сульфат, амікацин, фторхінолони та ін..
Канаміцин має широкий спектр протимікробної дії, в тому числі протитуберкульозної. Використовується для лікування хворих на туберкульоз за неефективності інших антибіотиків і наявності супутніх інфекцій. Має високу ото- і нефротоксичність.
Циклосерин діє бактерицидно на внутрішньо- і позаклітинні форми мікобактерій туберкульозу, що перебувають у стадії розмноження.
Призначають у поєднанні з іншими протитуберкульозними засобами. Викликає нервово-психічні розлади.
Флориміцину сульфат (віоміцин) є виключно протитуберкульозним засобом, який отримують з гриба Streptomyces flo-ridae. Препарат має поліпептидну будову. За активністю займає останнє місце серед препаратів групи середньої ефективності.
Фармакокінетика. Флориміцину фосфат не абсорбується в кишках, його призначають лише внутрішньом’язово. У крові в максимальній кількості визначають через 1—2 год. Легко проникає з крові в різні органи і тканини. Виводиться з сечею, де утворює високі концентрації.
Фармакодинаміка. Механізм дії пов’язаний з порушенням синтезу білка мікроорганізмів. Діє на мікобактерії туберкульозу бактеріостатично.
Показання: різні форми туберкульозу, стійкість збудника до препаратів І ряду, їх непереносність.
Протипоказання: ураження VIII пари черепних нервів, порушення функції нирок, індивідуальна непереносність.
Побічна дія: нефро-, невро-, ототоксичність, алергія, порушення електролітного обміну.
Ефективне поєднання з іншими протитуберкульозними (не ото- і нефротоксичними) препаратами.

12.2.5.4. ПОХІДНІ КИСЛОТИ ІЗОНІКОТИНОВОЇ.
Етіонамід є тіоамідом кислоти етил-ізонікотинової.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Етіонаміддобре абсорбується у травному каналі. Після прийому етіонаміду в таблетках з оболонкою максимальна концентрація його у крові визначається через 3 — 6 год. Виводиться нирками.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Етіонамід здатний пригнічувати ріст мікобактерій туберкульозу, стійких до ізоніазиду та інших препаратів І ряду, активний також відносно збудника лепри. Його застосовують разом з основними та резервними протитуберкульозними препаратами. Етіонамід є активним відносно мікобактерій туберкульозу, стійких до ізоніазиду і стрептоміцину сульфату. Дорослі препарат приймають усередину по 0,25 г З рази на добу за ЗО хв до їди, запивають крохмальним слизом. Приймання після їди зменшує активність препарату внаслідок утворення стійких комплексів йонів важких металів (мідь, залізо, цинк та ін.), що містяться у їжі, із сіркою в молекулі етіонаміду. За наявності диспепсичних явищ (блювання, біль у животі, пронос), їх призначають ректально — у свічках і внутрішньовенно крапельно.
Показання: усі форми туберкульозу.
Побічна дія: диспепсичні явища при застосуванні всередину (погіршення апетиту, нудота, блювання, метеоризм, біль у животі, пронос), схуднення, висип на шкірі (кропив’янка, ексфоліативний дерматит), депресія, інсомнія — порушення сну.
Протипоказання: захворювання шлунка, кишок, печінки, цукровий діабет.
Протіонамід за активністю майже не відрізняється від етіонаміду, але хворі його краще переносять. Його слід призначати у випадках стійкості мікобактерій туберкульозу до етіонаміду.

12.2.5.5. ПОХІДНІ АМІНОБУТАНОЛУ.
Етамбутол має виразний туберкулостатичний вплив, на інші патогенні мікроорганізми не діє.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. У разі приймання всередину етамбутол добре абсорбується, активна концентрація зберігається у крові протягом 7 — 8 год. Виводиться з сечею.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Пригнічує розмноження мікроорганізмів, стійких до стрептоміцину сульфату, ізоніазиду, натрію napa-аміносаліцилату, етіонаміду, канамі-цину. Механізм дії зумовлений пригніченням синтезу нуклеїнових кислот. За ефективністю належить до засобів середнього рівня.
Показання: усі форми туберкульозу. До етамбутолу може швидко розвинутись резистентність, тому його застосовують у поєднанні з іншими протитуберкульозними препаратами (ізоніазидом, стрептоміцину сульфатом та ін.).
Побічна дія: алергічні реакції, порушення функції травного каналу, печінки, нирок, розлади зору.
Протипоказання: захворювання очей (неврит зорового нерва, катаракта, запальні захворювання, діабетична ретинопатія), вагітність.
Піразинамід є одним із найактивніших препаратів другої групи В (у деяких країнах належить до групи А), хоча і поступається за активністю ізоніазиду. Впливає на мікобактерії туберкульозу, стійкі до інших препаратів. Його активність не зменшується у кислому середовищі казеозних мас, тому його часто призначають при казеозному лімфаденіті, туберкульомах, казеозно-пневмонічних процесах.

12.2.5.6. ПОХІДНІ ФТОРХІНОЛОНУ.
12.2.5.7. ПОХІДНІ КИСЛОТИ ПАРА-АМІНОСАЛІЦИЛОВОЇ (ПАСК)
Натрію пара-аміносаліцилат (ПАСК-натрій).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Натрію пара-аміносаліцилат при застосуванні всередину добре абсорбується. У лужному середовищі абсорбція відбувається швидше, тому після прийому препарату хворому доцільно пити лужну мінеральну воду або 2 % розчин натрію гідрогенкарбонату. Виділяється нирками.
Фармакодинаміка. Натрію пара-аміносаліцилат має бактеріостатичну активність відносно мікобактерій туберкульозу. Механізм дії пов’язаний із метаболітною дією (конкуренцією з ПАБК), за деякими даними також із біотином. За туберкулостатичною активністю поступається ізоніазиду та стрептоміцину, призначається у поєднанні з іншими більш активними протитуберкульозними препаратами (ізоніазидом, іншими похідними кислоти ізонікотинової, канаміцином та ін.).
П о к а з а и н я: усі форми туберкульозу.
Побічна дія: диспепсичні явища — нудота, блювання, біль у животі, діарея (зникають після зниження дози або короткочасного припинення приймання препарату), алергічні реакції (кропив’янка, астматичні явища); потрібно регулярно контролювати функцію печінки, нирок, картину крові.
Призначають усередину до 12 — 15 г препарату. Запивають молоком для зменшення подразнювальної дії. При активних формах туберкульозу вводять внутрішньовенно крапельно. Курсова доза становить 1 000 г.
Протипоказання: захворювання нирок, печінки, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, недостатність кровообігу в стадії декомпенсації, мікседема, амілоїдоз.

12.2.5.8. ПОХІДНІ ТІОСЕМИКАРБАЗОНУ.
Із багатьох похідних тіосемикарбазону, що були досліджені Г. Домагком, практичне значення має тіоацетазон (тибон -тіосемикарбазон пара- ацетамінобензальдегіду). Його протитуберкульозна активність незначна.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Тіоацетазон абсорбується повільно, в шлунку частково розпадається на сполуки гідразину та ароматичний амін. Максимальна концентрація в крові визначається через 4 — 6 год після прийому. Виводиться протягом доби нирками, половина введеної дози — в незміненому вигляді. Можлива кумуляція препарату.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Тіоацетазон активний відносно мікобактерій туберкульозу і лепри. Під його впливом порушується структура бактеріальної мембрани, мікобактерії втрачають свою звичайну форму.
Побічна дія: порушення функції травного каналу (диспепсичні явища); нервової системи (головний біль тощо); ураження шкіри (дерматит), печінки (жовтяниця), нирок (білок та альбуміни у сечі), пригнічення гемопоезу.
У зв’язку з токсичністю тіоацетазон застосовують рідше, ніж інші препарати, головним чином у випадках туберкульозу слизових, серозних оболонок, шкіри у поєднанні з препаратами І ряду.
Протипоказання: захворювання печінки, нирок, центральної нервової системи, кровотворної системи, цукровий діабет.
Подібну дію має солютизон (тибон розчинний), який застосовують в інгаляціях.
Протимікробні та протипаразитарні засоби
Протитуберкульозні засоби.
Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Ізоніазид Isoniazidum
Рифампіцин Rifampicinum Натрію
иара-аміносаліцилат Natrii рагд-aminosalicylas
Етамбутол Ethambutolum
Порошок, таблетки по 0,1 та 0,3 г, в ампулах по 5 мл 10 % розчину. Усередину, ректально, внутрішньом’язоно по 0,006 — 0,015 г/кг на добу (не більше 0,5 г на добу) на 1—2 прийоми. Вища разова доза всередину для дорослих 0,6 г, на добу — 0,9 г. Порожнини та нориці промивають 1 —2 % водним розчином, разова і добова доза 0,05 — 0,2 г
Капсули по 0,15 г, для дітей — по 0,05 г, в ампулах но 0,15 г. Усередину по 0,45 г 1 раз чи по 0,3 г 2 рази на добу за 30 — 60 хв до їди. Внутрішньовенна доза на добу — 0,45 г для дорослих (максимальна 1,2 г), при тяжких, швидко прогресуючих формах — 0,6 г на одне введения
Порошок, таблетки по 0,5 г, розчинні в кишках — по 0,5 г, таблетки в оболонці по 0,5 г, гранули по 100.
Усередину по 3 — 4 г 3 рази па добу, дітям по 0,2 г/кг на добу (не більше 10 г на добу) на 3 — 4 прийоми. Внутрішньовенно крапельно по 250 — 450 мл 3 % розчину 5 — 6 раз па тиждень Таблетки по 0,1; 0,4 г.
Усередину 1 раз на день (після сніданку, первинним хворим, які раніше не приймали протитуберкульозні засоби — по 15 мг/кг, хворим, що приймали раніше протитуберкульозні засоби, — по 25 мг/кг. Курс лікування — 2 місяці



Популярні глави цього підручника:



Всі глави цього підручника:

Фармакологія (Конспект лекцій)