Головна Головна -> Підручники -> Підручник Фармакологія (Конспект лекцій) скачати онлайн-> 12.2.6. Противірусні засоби.

12.2.6. Противірусні засоби.


На вірусні захворювання припадає більша частина інфекційної патології людей. Проте кількість засобів етіотропного лікування при захворюваннях, викликаних вірусами, дуже обмежена, порівняно з арсеналом препаратів для лікування при інших інфекційних хворобах. Це зумовлено труднощами у створенні противірусних засобів. Основним є те, що репродукція вірусів тісно пов’язана з процесами синтезу в клітинах, а також те, що реплікація окремих груп вірусів має свої особливості.
Вивчення біології вірусів дало змогу з’ясувати етапи їх розвитку, на які можуть діяти противірусні засоби:
а) адсорбція вірусів на клітинах;
б) проникнення вірусів або їхніх нуклеопротеїдів у клітину;
в) вивільнення вірусного генома (депротеїнізація);
г) синтез «ранніх» вірусних білків;
д) синтез вірусних ферментів, нуклеїнових
кислот і структурних білків;
є) складання і дозрівання віріону.
Класифікація. За механізмом дії розрізняють препарати, які пригнічують:
1) адсорбцію віруса на клітині та (або) проникнення його всередину клітини (імуноглобулін);
2) вивільнення вірусного генома (мідантан, ремантадин);
3) синтез «ранніх» вірусних білків — ферментів (гуанідин);
4) синтез нуклеїнових кислот (зидовудин, ацикловір, ідоксуридин, рибавірин, відарабін та інші аналоги нуклеозидів; оксолін);
5) синтез «пізніх» вірусних білків (сак-вінавір);
6) «збирання» віріонів (метисазон);
7) препарати широкого спектра дії — інтерферони (лаферон, реаферон, інпарон-А, бетаферон та ін.).
За призначенням при певних захворюваннях:
1. Препарати, які призначають хворим на грип (мідантан, ремантадин, інтерферон, оксолін та ін.).
2. Препарати, що застосовують при герпетичних іфекціях (ацикловір, ідоксуридин).
3. Препарати, які призначають хворим на СНІД (азидотимідин, дицезокситимідин та ін.).
Вивчення молекулярних механізмів реплікаційного циклу вірусів дало змогу виявити процеси синтезу, які є специфічними для вірусів, процес утворення, наприклад, вірусних ДНК- та РНК-залежних РНК-полімераз, РНК-залежної ДНК-полімерази (зворотна транскриптаза, ревертаза). Останніх двох ферментів у людини не виявлено. Крім того, встановлено, що спорідненість аналогічних ферментів вірусів та клітин до деяких сполук істотно відрізняється, що дає можливість вибірково блокувати вірусні ферменти.
Найбільше противірусних речовин знайдено серед аналогів нуклеозидів. Деякі з них є високоефективними і мають досить широкий спектр дії. В інфікованих клітинах вони під впливом вірусних ферментів перетворюються на метаболіти, які й блокують реплікацію вірусів.
Інгібітори реплікації вірусів знайдено серед інших хімічних сполук. Механізм дії деяких з них достатньо не з’ясовано.
Противірусні засоби можуть діяти також на віруси, розташовані позаклітинно (прямі вірулоциди). Поза клітинами віруси перебувають дуже обмежений час і на цій стадії вони дуже чутливі до хімічних сполук.
Для профілактики і лікування при вірусних інфекціях застосовують також інтерферон, утворення якого клітинами є природним механізмом захисту організму проти вірусів. Використовуються речовини, які здатні викликати синтез інтерферону в клітинах.
Таким чином, противірусні засоби можна поділити на такі групи:
а) аналоги нуклеозидів та сполуки іншої
структури, які блокують реплікацію вірусів;
б) прямі вірулоциди;
в) інтерферон і його індуктори.
Серед аналогів нуклеозидів першим було застосовано в клініці ідоксуридин ( 5-йод-2″-дезоксиуридин ).
Активним є його 5″-монофосфат. Вибірковість дії ідоксуридину низька, він порушує синтез клітинних ДНК і тому використовується лише місцево, головним чином при герпетичному кератиті (ефективніший при поверхневій формі). Подібну дію має утрифлуридин.
Одним з найбільш перспективних серед аналогів нуклеозидів є ацикловір (9гідрокси-етоксиметилгуанін).
ФАРМАКОКІНЕТИКА. З кишок ацикловір абсорбується частково. Максимальна концентрація в крові визначається через годину. У крові 9 —33 % його зв’язується з білками. Проникає крізь ГЕБ. Концентрація в цереброспінальній рідині становить близько 50 % вмісту в плазмі крові. Біодоступність 20 %. При внутрішньовенному введенні Т)/2 становить близько 3 год. У клітинах фосфорується. Виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації та секреції в канальцях, головним чином у незміненому вигляді, а 10 — 15 % — у вигляді метаболіта.
Фармакодинаміка. У заражених вірусом клітинах під впливом вірусної тимідинкінази перетворюється на ацикловір-монофосфат, який далі фосфорується клітинними ферментами до ацикловір-трифосфату. Останній пригнічує вірусну ДНК-полімеразу, а також залучається замість дезоксигуанозину до вірусної ДНК.
Ацикловір є високоактивним проти вірусу простого герпесу типу 1 і 2 та вірусу оперізувального герпесу. Менш чутливий до нього цитомегаловірус.
Показання: простий герпес шкіри і слизових оболонок (усередину й місцево); усі форми простого й оперізувального герпесу (внутрішньовенно); профілактика інфекцій у пацієнтів з ослабленим імунітетом.
Побічна дія: нудота, блювання, пронос, кишкова колька, висип на шкірі, пригнічення кровотворення, подразнення шкіри і слизових оболонок. Імунодепресив-ної, тератогенної та мутагенної дії не виявлено.
Більшу біодоступність порівняно з ацикловіром має валацикловір (валтрекс). Більший ефект при цитомегаловірусній інфекції має ганцикловір (цимевен), фоскарнет (фоскарвір), фамцикловір (фамвір).
При герпетичних, цитомегаловірусних інфекціях застосовують відарабін, цитарабін. Останній є ефективним при мієлоїдному лейкозі.
Рибавірин (рибамідил, віразол)-5′-монофосфат і 5′-3-фосфат в інфікованих вірусом клітинах перетворюється на ці активні метаболіти.
ФАРМОКІНЕТИКА. Добре абсорбується при прийманні всередину, пік концентрації визначається через 1 — 1,5 год. Препарат і метаболіти повільно виводяться нирками, певна частина залишається в еритроцитах, а також в інших тканинах. Т1/2 становить 24 год, але в плазмі крові препарат може залишатися протягом 16 днів.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Рибавірин-монофосфат пригнічує дегідрогеназу інозинмонофосфату, яка бере участь у синтезі гуанілових нуклеотидів. Як наслідок зменшується фонд останніх і гальмується синтез вірусних нуклеїнових кислот. Рибавірин-5′-трифосфат пригнічує також РНК-полімеразу вірусу грипу та зворотну транс-криптазу вірусу імунодефіциту людини.
Рибавірин має широкий спектр дії, який охоплює велику кількість РНК-вмісних (віруси грипу А і В, парагрипу, кору, імунодефіциту людини, рео-, рабдо-, тонга-, арена-, буньявіруси, деякі онкорнавіруси) та ДНК-вмісних вірусів (високочутливі поксвіруси, зокрема вірус вакцини, помір-ночутливі віруси герпесу, малочутливі цитомегаловіруси). Резистентних вірусів не виявлено.
Показання. Можливості використання рибавірину для лікування при вірусних захворюваннях вивчено недостатньо. Приймання препарату всередину під час грипу не дало задовільних результатів. Значний терапевтичний ефект отримано при використанні аерозолю під час грипу та респіраторно-синцитіальної інфекції. Парентеральне введення рибавірину в комбінації з імунною плазмою значно зменшує летальність хворих на лихоманку Ласса (аренавірусна інфекція). Достатню ефективність препарату виявлено при захворюванні на герпес. Вводять внутрішньовенно, всередину, внутрішньом’я-зово, в аерозолі. Добре переноситься хворими. Вважають перспективним препаратом при багатьох вірусних інфекціях.
Препарати, які призначають при СНІД, поділяють за механізмом дії на 2 групи:
1. Інгібітори зворотної трансіушптації — азидотимідин (зидовудин, ретровір);
ставудин (зерит); диданозин (відекс); зальцитабін (хівід).
2. Інгібітори протеаз — саквінавір (інвіразан); індинавір (криксиван); ритонавір (норвір); нельфінавір (вірасепт).
СНІД викликається вірусом імунодефіциту (ВІЛ, HIV), і тому потребується про-тиретровірусна, імуномодулююча, симптоматична терапія. Першим специфічним препаратом вважають азидотимідин.
Азидотимідин (зидовудин, ретровір) є антагоністом тимідину.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Добре абсорбується в кишках, проникає крізь гемато-енцефалічний бар’єр, виводиться нирками.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Блокує зворотну транскриптазу та ДНК-полімеразу вірусу імунодефіциту людини. Клітинна ДНК-полімераза людини у 100 разів менш чутлива до препарату за вірусну.
Показання. СНІД (покращує імунологічний статус, у тому числі збільшує кількість Т-лімфоцитів, стабілізує масу тіла, поліпшує самопочуття, запобігає виникненню і полегшує перебіг вторинних інфекційних процесів).
Побічна дія: нудота, біль у м’язах, сильний головний біль, макроцитоз, анемія, нейтропенія.
Перспективними для лікування хворих на СНІД вважають фосфоналмето-ксилкілпурин і піримідин, а також сульфітовані полісахариди.
Низку препаратів застосовують для лікування хворих на грип і його профілактики. Серед них найбільший ефект мають похідні адамантану. Першим було застосовано мідантан (амантадин) для профілактики грипу А.
Ефективнішим при цьому виявилась його похідна сполука — ремантадин.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Добре абсорбуються у травному каналі. Пік концентрації у плазмі крові визначається через 24 год після прийому всередину. Накопичуються в секреті залоз дихальних шляхів. Близько 90 % введеної одноразової дози виводиться з сечею у незміненому вигляді шляхом секреції, менша частина — шляхом гломерулярної фільтрації й тубулярної секреції, переважно у вигляді гідроксильних метаболітів.
ФАРМАКОДИНАМІКА. Пригнічують звільнення РНК вірусу грипу від білка, внаслідок чого порушується її проникнення в ядро клітини. Крім того, гальмують індукцію вірусної РНК-залежної РНК-полімерази, внаслідок чого зменшується синтез вірусної РНК.
Показання: лікування та профілактика грипу А ( ефективність профілактики підвищують поєднанням ремантадину з вакцинацією), профілактика респіраторної синцитіальної інфекції.
Похідна сполука мідантану адапромін відрізняється від ремантадину тим, що є активною проти вірусу грипу А і В. Застосовується на ранніх стадіях грипу.
Крім згаданих похідних мідантану для лікування хворих на грип застосовують також арбідол (А і В) і дейтифорин (А).
Метисазон є похідним тіосемикарба-зону, пригнічує синтез пізніх вірусних білків та складання віріону. In vitro активний проти багатьох ДНК- та РНК-вміс-них вірусів.
Показання: профілактика віспи (у тому числі в пізні строки інкубації, коли неефективна вакцинація), післявакцинальні ускладнення, генітальний та оперізувальний герпес.
Побічна дія: нудота, блювання.
Протипоказання: захворювання печінки, нирок, травного каналу.
Низку синтетичних сполук і засобів рослинного походження відносять до прямих вірулоцидів, які згубно діють переважно на віруси поза клітинами. Більшість їх належить до поліоксо- та оксисполук. Частина цих препаратів застосовується місцево при захворюваннях шкіри, слизових оболонок і рогівки, збудниками яких є вірус простого герпесу, оперізувального герпесу, аденовіруси та деякі інші. Це такі препарати, як госипол, оксолін, ріодоксол, флореналь, теброфен (гелепін). Оксолін активний також проти вірусу грипу. Для профілактики грипу його застосовують у вигляді мазі, якою змащують слизову оболонку носа.
Ефективнішими є речовини, які можна застосовувати не лише місцево, а й усередину. Це синтетичний препарат бона-фтон та отримані з рослин алпізарин (з копієчника альпійського або жовтіючого), флакозид (флавоновий глікозид з оксамиту амурського або оксамиту Лава-ля) та хелепін (очищений екстракт з леспедези копієчникової). їх застосовують усередину й місцево при герпетичних захворюваннях шкіри, слизових оболонок і рогівки. Ефективність їх більша, ніж засобів, які застосовують місцево. Хелепін ефективний також при герпетичному енцефаліті.
Важливою особливістю бонафтону є те, що він діє на штами, які не кодують синтез тимідинкінази і тому не чутливі до аналогів нуклеозидів. Крім противірусної дії бонафтон збільшує синтез інтерферону і має імуностимулюючу дію. Ці властивості препарату можуть відігравати роль у лікуванні та протирецидивній дії при герпетичній інфекції, особливо у хворих з імунодефіцитом або пригніченням імунної системи.
Для профілактики вірусних інфекцій застосовують інтерферони. Це група низькомолекулярних глікопротеїдів.
ФАРМАКОКІНЕТИКА. Інтерферони — це низькомолекулярні білки, які виробляються клітинами після інфікування вірусами. Саме продукція інтерферону є найбільш ранньою відповіддю на зараження вірусу. Інтерферон, що утворюється в заражених клітинах, захищає інші клітини, запобігаючи подальшому розмноженню вірусів або обмежуючи його.
Відомо три типи інтерферону: а-інтерферон, який виробляють В-лейкоцити; -інтерферон, продуцентами якого є неімунокомпетентні клітини, зокрема, фібробласти; -інтерферон, який синтезується Т-лімфоцитами. Кожен тип інтерферону має низку підтипів. Віруси індукують синтез а- та у-інтерферону, які відіграють захисну роль на ранніх стадіях вірусної інфекції.
Крім противірусної дії інтерферон пригнічує розвиток злоякісних клітин, розмноження невірусних, мікроорганізмів, регулює імунні реакції, має антитоксичну і радіопротекторну дію.
Дія інтерферону реалізується через рецептори, які виявлено у більшості клітин.
Є два типи рецепторів: для а- і (3-інтерферону та для у-інтерферону. Інтерферон діє через вірусний білок. Під впливом інтерферону в клітинах зростає активність синтетази олігоаденілату, або сполуки 2,5А. Останній є активатором ендонуклеази, яка розщеплює вірусні РНК, що перешкоджають синтезу вірусних білків. Крім того, під впливом інтерферону зростає активність протеїнкінази, яка фосфорує один з чинників ініціації синтезу білків вірусу. Активація згаданих ферментів відбувається в сенсибілізованих інтерфероном клітинах після їх зараження вірусом або контакту з двохланцюговою РНК.
Інтерферон має широкий спектр противірусної активності. До нього чутливі як ДНК-, так і РНК-вмісні віруси, причому останні є більш чутливими. Чутливість штамів вірусів до інтерферону не однакова, що значною мірою зумовлює розбіжності оцінки результатів застосування інтерферону, визначається і його імуномо-дулюючою дією (активація натуральних кілерів, Т- і В-лімфоцитів, макрофагів).
Показання: герпетичний кон’юнктивіт, аденовірусний кератокон’юнктивіт, герпетичне ураження шкіри, статевих органів, захворювання органів дихання, зумовлені рино-, адено- та реовірусами, вірусні ураження ЦНС, вірусні захворювання на фоні застосування імунодепресантів, вірусний гепатит В, повільні вірусні інфекції, деякі злоякісні новоутворення, профілактика грипу та інших респіраторних вірусних захворювань (максимальний захисний ефект дає профілактичне застосування, особливо у вогнищах інфекції та при контакті з хворими). Можна застосовувати у поєднанні з хіміопрепаратами. Наприклад, комбінація з ацикловіром підвищує ефективність лікування хворих на гепатит В, герпетичний кератит.
Побічна дія: підвищення температури тіла, почервоніння і болючість на місці введення, алергічні реакції, пригнічення кровотворення (у великих дозах).
Відомі різні типи препаратів інтерферону. Ширше застосовується людський лейкоцитарний а-інтерферон, який отримують з (3-лейкоцитів донорів. Препарати з малою активністю застосовують місцево, а добре очищені, з високою активністю можна вводити парентерально.
У зв’язку з високою вартістю препаратів лейкоцитарного інтерферону розробляють спосіб виробництва інтерферонів за допомогою методів генної інженерії. Зокрема розроблено препарат а2-інтерферону — реаферон, лаферон та ін. Істотної різниці між ними і лейкоцитарним інтерфероном немає. Висока активність реаферону (10й МО в ампулі) дає можливість застосовувати його не тільки місцево, а й парентерально.
Індуктори інтерферону поділяються на високо- та низькомолекулярні. Сполуки з обох груп можуть бути природного походження або синтетичними. Усі вони здатні викликати синтез інтерферону, а також мають противірусну, імуномодулю-ючу та протипухлинну дію.
Інтерфероногенну дію мають майже всі віруси, бактерії, рикетсії, найпростіші, окремі компоненти мікроорганізмів, природна двохланцюгова РНК (ДНК), деякі синтетичні полінуклеотиди, синтетичні поліані-они, вітамінні препарати, зокрема кислота аскорбінова.
Серед низькомолекулярних речовин інтерфероногенну дію виявлено у тило-рону, мегосину, кислоти мефенамової, багатьох основних барвників тощо.
Більшість речовин не знайшли практичного застосування через велику кількість властивих їм недоліків.
З високомолекулярих індукторів інтерферону застосовується полудан, який є комплексом кислот поліаденілової та поліуридилової.
Його призначають при вірусних захворюваннях очей у вигляді очних крапель та ін’єкції під кон’юнктиву. Належить до індукторів з помірною активністю.
Одними з найактивніших індукторів інтерферону є препарати РНК. На її основі розроблено препарат ларифан. Результати експериментального дослідження дали підставу вважати його одним з найперспективніших індукторів інтерферону.
З низькомолекулярних індукторів застосовують у клініці тилорон (аміксин), кислоту мефенамову і мегосин. Перші два препарати призначають усередину. Встановлено, що введення кислоти мефенамової хворим на грип зменшує тривалість температурної реакції та інших проявів інтоксикації. Мегосин отримано шляхом модифікації госиполу, його застосовують місцево, головним чином при вірусних захворюваннях шкіри.
Під впливом низькомолекулярних індукторів синтезується ранній інтерферон, а під впливом високомолекулярних — пізній. Це потребує уточнення схем застосування індукторів інтерферону.
Недоліком індукторів інтерферону є те, що після 1—2 аплікацій настає стан гіпореактивності, або рефрактерності, який характеризується значним зменшенням аж до припинення синтезу інтерферону у відповідь на повторне введення індуктора. Одним із шляхів подолання рефрактерності є комбіноване застосування індукторів інтерферону різної природи.
Значення індукторів не зменшується при масовому виробництві людського інтерферону, оскільки ендогенний інтерферон є ефективнішим порівняно з екзогенним, індуктори інтерферону виявлено серед препаратів інших груп — левамізол, ізопринозин (інозиплекс), дипіридамол, теофілін, трентал, дибазол та ін.
Противірусні засоби.
Назва. Форми випуску, середні терапевтичні дози, способи застосування.
Оксолін Oxolinum
Ремантадин Remantadinum
Інтерферон Interferonum
Ацикловір Aciclovir
Мазь 0,25 %, 0,5 % у тубах по 10— 15 і ЗО г; порошок, розчин, очні краплі (0,1 % розчин), краплі для носа (0,25 % розчин). Для змащування слизової оболонки носа, шкіри, закладання за повіки
Таблетки по 0,05 г.
Усередину першої доби 0,1 г 1 —3 рази, другої, третьої — 0,1 г 1 — 2, четвертої — 0,1 г 1 раз
В ампулах по 2 мл у вигляді сухого аморфного порошку; у вигляді крапель для очей і носа. Перед введенням розчиняють у 2 мл двічі дистильованої води
Таблетки по 0,2 г; у флаконах по 0,25 г для внутрішньовенного введення; 3 % очна мазь в тубах по 5 г за повіки 5 разів на добу. Усередину по 1 табл. 4 — 5 разів на добу; внутрішньовенно з розрахунку 5 — 10 мг/кг 3 рази на добу



Популярні глави цього підручника:



Всі глави цього підручника:

Фармакологія (Конспект лекцій)